铜催化烯基硅烷的去对称化硼氢化反应 合成硅立体中心的有机硅烷

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      目前，手性硅烷的催化不对称合成领域的发展较慢，仅有为数不多的报道，其种，含有(多于)两个立体中心的手性硅烷的不对称合成是一项艰巨的任务。我们利用铜催化双乙烯基取代硅烷的去对称化硼氢化策略，快速、方便地合成一系列高对映及非对映选择性的、带有连续手性硅、手性碳立体中心的含硼有机硅化合物。

背景介绍

      手性硅化合物在化学、材料、生物、医药等领域具有重要的应用价值。由于sp²杂化的硅极其不稳定，手性硅化合物只能通过潜手性硅烷的去对称化获得。然而与手性碳相比，硅原子易于形成高价中间体(5-、6-配位配合物)发生Berry假旋转而外消旋化,导致硅立体中心的构建具有更大挑战性。^[1] 迄今为止，手性硅立体中心的构建主要有三种催化策略：1) 以二氢硅烷为底物的Si-H键的去对称化，例如金属Pd、Rh、Ir或Pt催化的二氢硅烷与炔、酮和烯烃的不对称氢硅化反应及二氢硅烷的卡宾插入和醇解(图1A，i)；2) 金属Pd或Rh催化C–Si键活化的去对称化(图1A，ii)；3）金属Pd或Rh催化的C-H键活化、[2+2+2]环加成反应等(图1A，iii)。尽管上述方法都可以有效的构建硅立体中心，但是反应仍然存在一些限制:如现有的方法主要是针对单一硅立体中心的构建，对于多立体中心的手性硅化合物的合成研究较少，且非对映选择性不易控制；几乎所有的转化都需要使用一些贵金属催化剂，如Pd、Rh、Ir、Pt等，目前只有零星的廉价、低毒催化剂的应用实例；缺乏一种有效的方法来在目标有机硅烷分子中引入一个灵活、易于后期修饰的官能团，从而限制了更有价值或更复杂的手性硅化合物的合成。

                                                                                       图1. 过渡金属催化的前手性硅烷的去对称化

研究出发点

      基于有机硼化合物在有机合成中的广泛应用价值，过渡金属催化的不饱和烃的不对称氢硼化反应受到了广泛研究，并取得了丰富的研究进展。^[2] 考虑到手性硅合成已有报道中所存在的问题，结合有机硼化合物的优点，我们设想利用双烯基硅烷的不对称硼氢化反应，去对称化地构建硅立体中心的同时向分子中引入重要的硼基团，从而实现含有连续手性硅、手性碳立体中心的含硼手性硅化合物的合成。该设计的挑战在于整个去对称化过程中反应化学、区域、非对映以及对映选择性的调控，以及在高活性亲核试剂的存在下如何避免已构建的硅立体中心可能的消旋化。

      基于我们前期利用不饱和烃替代传统金属试剂用于不对称转化的策略，在Cu催化实现了系列不饱和烃的不对称转化(Org. Lett. 2017, 19, 3067； Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 13130；Chem. Sci. 2019, 10, 1802；Org. Lett. 2019, 21, 3576)；以及结合上述硼化学的优势，我们设计了铜催化双苯乙烯基硅烷与联硼酸频哪醇酯 (B₂pin₂)去对称化的硼氢化反应，以高的对映及非对映选择性合成了一系列多手性中心的含硼有机硅烷，该反应条件温和，官能团兼容性良好(图1 B)。
图文解析

      该反应具有良好的底物适用范围，一系列烷氧基取代的双烯基硅烷均可以很好地反应，以中等到良好的收率得到预期的含有连续手性硅、手性碳立体中心的含硼有机硅化合物， ee值可高达98% (图3)。值得注意的是，非苯乙烯基类型的双烯基硅烷1t也可以顺利转化为反马氏产物2t，对映选择性良好。这种与1a-1s相反的区域选择性可能归因于有机中间体的稳定性。

▲图3. 不同烷氧基取代的双烯基硅烷底物扩展

      接下来我们还尝试了烷基取代的双烯基硅烷，发现反应也可以顺利的发生(图4)。尽管-Me、或-Et取代的产率，非对映选择性有所降低，但是增大烷基取代基的空间结构，反应可以很好地控制反应的非对映选择性。

▲图4. 不同烷基取代的双烯基硅烷底物扩展

      为了进一步确定该转化的实用性，我们进行了克级实验，发现1a在标准条件下反应可以得到65%收率的产物 2a (1.01g)，对映选择性完全没有损耗(97% ee)。随后的官能团转化实验也可以说明我们所合成的手性硅化合物可以进一步衍生应用(图5)。

                                                                             ▲图5. 克级实验与含硼有机硅烷的应用

总结与展望

      总之，该策略通过双烯基硅烷的不对称硼氢化反应实现了含有连续手性硅、手性碳立体中含硼手性硅化合物的合成，不仅增加了有机硅化合物的复杂性及后继步骤的可再修饰性，同时也为多立体中心、多官能化的手性硅合成提供了新思路。
参考文献

[1] (a) Y.-M. Cui, Y. Lin, L.-W. Xu, Coord. Chem. Rev. 2017, 330, 37；(b) R. Shintani,Synlett 2018, 29, 388.[2] (a) J. Chen, J. Guo, Z. Lu, Chin. J. Chem. 2018, 36, 1075; (b) X. Zeng, Chem. Rev. 2013, 113, 6864; (c) Y. Tsuji, T. Fujihara, Chem. Rec. 2016, 16, 2294; (d) S. P. Thomas, V. K. Aggarwal, Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 1896.

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